RuCorT-03

Протокол совместного исследования

«Многоцентровое проспективное рандомизированное клиническое исследование III фазы по изучению безопасности и эффективности применения индукционной и консолидирующей химиотерапии СарОх в сочетании с неоадъювантной химиолучевой терапией у больных местно-распространенным раком прямой кишки»

ClinicalTrials.gov № NCT04135313

 

Протокол клинического исследования

 

Название

«Многоцентровое проспективное рандомизированное клиническое исследование III фазы по изучению безопасности и эффективности применения индукционной и консолидирующей химиотерапии СарОх в сочетании с неоадъювантной химиолучевой терапией у больных местно-распространенным раком прямой кишки»

 

Спонсор

 -

 

Клиническая фаза

III

 

Обоснование исследования

Индукционная и консолидирующая химиотерапия у больных местнораспространённым раком прямой кишки была включена как вариант лечения в мировые клинические рекомендации на основании данных о повышении приверженности к адъювантному лечению при его частичном или полном переводе в предоперационный период, при этом некоторые авторы отмечали более высокую частоту полных морфологических ответов на лечение [1, 2]. Тем не менее, оптимальная последовательность проведения предоперационного лечения и количество курсов химиотерапии до сих пор не установлены.

Учитывая, что проведение лучевой терапии во многих случаях требует длительной подготовки и планирования (по ряду причин – от организационных до технических), мы приняли решение использовать индукционную химиотерапию. Проведение 2 курсов химиотерапии СарОх не должно приводить к ухудшению переносимости химиолучевой терапии и, в то же время, позволяет лучше планировать ресурсы и очередь на проведение лучевой терапии в клинике, оставляя 6 недель для подготовки. В то же время пациент может начать лечение в очень сжатые сроки. Количество курсов консолидирующей химиотерапии ограничено оптимальным интервалом для выполнения операции – 8-12 недель [3, 4]. Учитывая возможные организационные сложности и осложнения лучевой терапии, наиболее реалистичным представляется проведение 2 курсов консолидирующей химиотерапии за этот период.

Таким образом, проведение последовательной неоадъювантной химиолучевой и  химиотерапии у больных местно-распространенным РПК не противоречит современным представлениям о лечении данной категории пациентов.

 

Цели

Главная цель:

Основной целью исследования III фазы является оценка эффективности неоадъювантной последовательной химиолучевой терапии и консолидирующей  химиотерапии по схеме CapOx у больных МРРПК по показателям 3-летней безрецидивной выживаемости в сравнении с контрольной группой.

Дополнительные цели:

- частота выполнения сфинктеросохранящих операций и сфинктеросохранного лечения,

- оценка побочных эффектов лечения (по шкале NCI-CTC v.5.0),

- оценка частоты полных морфологических эффектов (шкала Mandard),

- оценка частоты рецидивов,

- оценка общей 3-летней выживаемости,

- оценка частоты послеоперационных осложнений (Clavien-Dindo),

- оценка приверженности к проведению адъювантной химиотерапии 

- частота развития связанных с опухолью осложнений на фоне химиолучевой и химиотерапии.

- оценка ответа опухоли на предоперационное лечение по шкалам RECIST 1.1 и TRG (на основании данных МРТ).

 

Дизайн  исследования

Данное исследование является открытым проспективным рандомизированным исследованием III фазы по изучению безопасности, переносимости и эффективности индукционной (2 курса СарОх) и консолидирующей (2 курса СарОх) химиотерапии в сочетании с неоадъювантной химиолучевой терапией у больных местно-распространенным раком прямой кишки.

 

Рандомизация

1:1 до начала лечения

 

Стратификация

Для минимизации влияния различий исследуемых групп по стадиям на результаты лечения будет проведена стратификация по  локализации опухоли в нижне-,среднеампулярном отделе прямой кишки, центру, в котором проводилось лечение, наличии данных МРТ о поражении регионарных лимфатических узлов.

 

Плановый размер выборки

Размер выборки исследования определен из условий достижения

различий в показателях 3-летней безрецидивной выживаемости – 12% (60% против 72%), при α=0,05 и мощности 80%.

Учитывая возможную потерю данных 10% больных, суммарно в

соответствующие группы исследования планируется включить по 270 больных. Планируемая продолжительность набора в исследуемые группы 3 года. Запланирован внутренний анализ после достижения 3-летнего периода наблюдения у половины больных.

 

Критерии включения больных

·         Письменно оформленное Информированное согласие на участие в исследовании

·         Гистологически верифицированный рак прямой кишки с локализацией в нижне- или среднеампулярном отделе (до 10 см от анокутанной линии)

·         Отсутствие отдалённых метастазов (М0)

·         Положительный циркулярный край резекции (менее 2 мм) по данным предоперационного МРТ

·         Возраст 18-75 лет

·         Отсутствие отдаленных метастазов

·         ECOG статус: 0-2

·         Отсутствие нарушений кроветворения, функции печени и почек

·         HGB > 90 г/л

·         NEU > 1.5 x 109 /л

·         PLT > 100 x 109 /л

·         Общий билирубин менее 1,5 норм

·         АЛТ, АСТ менее 2 норм

·         Креатинин менее 1,5 норм

·         ЩФ менее 4 норм

 

Критерии исключения

·                    Невозможность получения информированного согласия на участие в исследовании

·                    сТ2N0M0 рак прямой кишки

·                    Наличие клинических или радиологических признаков отдалённых метастазов

·                    Синхронные или метахронные ЗНО

·                    Ранее проведенное лучевое или химиотерапевтическое лечение

·                    Клинически значимые заболевания сердечно-сосудистой системы:

·                    Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга

·                    Острое нарушение мозгового кровообращения в течение 6 месяцев до скрининга

·                    Нестабильная стенокардия в течение 3 месяцев до скрининга

·                    Тяжелая недостаточность кровообращения (нк III)

·                    Клинически значимые нарушения сердечного ритма

·                    Гипотензия (систолическое артериальное давление < 86 мм рт. ст.) или брадикардия с ЧСС < 50 уд. в мин.

·                    Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.)

·                    Клинически значимые заболевания ЦНС в анамнезе на момент скрининга

·                    Предшествующая полинейропатия 2 степени и выше

·                    Текущая инфекция или другое тяжелое или системное заболевание, повышающее риск осложнений терапии

·                    Беременность, лактация

·                    Неспецифический язвенный колит

·                    Индивидуальная непереносимость компонентов лечения

·                    Установленная недостаточность дигидропиридиндегидрогеназы

·                    ВИЧ-инфекция

 

Форма препаратов

Оксалиплатин – флаконы по 50, 100 или 150 мг

Капецитабин - таблетки по 500 мг

 


Дозовый режим

Исследуемая группа (А). На неоадъювантном этапе последовательно проводят 2 курса химиотерапии СарОх (оксалиплатин в дозе 130мг/м2 в/в в течение 2-3 часов в 1 день, капецитабин перорально в дозе 2000 мг/м2 2 раза в день после еды 1-14 дни, 1 раз в 3 недели), в течение 2 недель после химиотерапии - курс химиолучевой терапии РОД 2 Гр, СОД 54 Гр на фоне химиотерапии капецитабином 825 мг/м2 2 раза в сутки per os в дни лучевой терапии, через 7-14 дней после окончания химиолучевой терапии – 2 курса химиотерапии СарОх, контрольное МРТ малого таза и операция через 10-12 недель после завершения химиолучевой терапии, затем 2 курса химиотерапии СарОх (начало не позже 8 недель после операции).  За 30 минут до введения оксалиплатина назначается премедикация: ондансетрон 8 мл в/в, дексаметазон 8 мг в/в струйно)

Схема лечения представлена на рисунке 1.

Контрольная группа (Б). Проводят курс химиолучевой терапии РОД 2 Гр, СОД 54 Гр на фоне химиотерапии капецитабином 825 мг/м2 2 раза в сутки per os в дни лучевой терапии Через 10-12 недель выполняют контрольное МРТ малого таза и операцию. После операции проводят 8 курсов химиотерапии СарОх (начало не позже 8 недель после операции)

 

Количество курсов

6 (2 курса химиотерапии до химиолучевой терапии, 2 курса после химиолучевой терапии, 2 курса после операции)

 

Экстренные ситуации

Кишечная непроходимость на фоне предоперационного лечения

В случаев развития кишечной непроходимости в процессе проведения предоперационной химиотерапии или химиолучевой терапии выполняется операция только в объёме двухствольной трансверзостомии (если исходно планируемый объём основной операции – низкая резекция прямой кишки) или сигмостомии (если исходно планируемый объём основной операции – брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки) с последующим продолжением предоперационного лечения в соответствии с протоколом

 

Операция

Выбор хирургического доступа (открытый или лапароскопический) на усмотрение оперирующего хирурга.

Нижнюю брыжеечную артерию пересекают у основания или непосредственно ниже уровня отхождения левой ободочной артерии (последняя в данном случае должна быть визуализирована). Контроль уровня перевязки артерии должен быть представлен в виде цифрового снимка (1 снимок). Операция выполняется согласно принципам тотальной мезоректумэктомии. Контроль качества мезоректумэктомии осуществляется патологоанатомом в учреждении, где была выполнена операция и путём предоставления цифровых снимков мезоректума отдельно с передней, задней, правой и левой полуокружности (всего 4 снимка).

Все цифровые снимки отправляют в архив в главный центр исследования.

Послеоперационное ведение в соответствии с практикой, принятой в конкретном лечебном учреждении. Антибиотикопрофилактика и профилактика тромбоэмболических осложнений в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Процедуры исследования

Информированное согласие

 

Первичное обследование

 

 

 

До проведения любых процедур, специфичных для данного исследования, необходимо получить письменное информированное согласие больного.

Первичное обследование, длительностью не более 21 дня,  включает следующие процедуры:

1. Сбор жалоб и анамнеза

2. МРТ малого таза не менее 1,5 Т

3. КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием

4. Рентгенография или КТ органов грудной клетки

5. Ректоскопия для определения локализации опухоли (локализация устанавливается только на основании данных ректоскопии)

6. Определение уровня РЭА  в сыворотке крови

7. Колоноскопия+биопсия

8. ЭГДС

9. ЭКГ

10. Общий анализ крови

11. Биохимический анализ крови

12. Общий анализ мочи

13. Коагулограмма

 

Обследование в процессе химиотерапии и химиолучевой терапии. Общий и биохимический анализ крови 1 раз перед началом каждого курса химиотерапии. В процессе химиолучевой терапии выполняются общий и биохимический анализы крови 1 раз в неделю.

 

Обследование перед хирургическим лечением.

1. МРТ малого таза не менее 1,5 Т

2. УЗИ или КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием

3. Рентгенография или КТ органов грудной клетки

4. Определение уровня РЭА  в сыворотке крови

5. ЭГДС

6. ЭКГ

7. Общий анализ крови

8. Биохимический анализ крови

9. Коагулограмма

 

Методика патоморфологического исследования. Морфологическое исследование проводят согласно методике, описанной P.Quirke. Морфологическое заключение должно включать все критерии, указанные в клинических рекомендациях АОР. Необходимо исследование не менее 12 лимфатических узлов. В случае исследования менее 12 лимфатических узлов главный исследовательский центр может осуществлять независимый контроль качества морфологического исследования.

Изменение схемы лечения

Отмена/коррекция доз препаратов в процессе лечения рассматривается в следующих ситуациях:

1)                 Развитие кишечной непроходимости за счет обтурации просвета кишки опухолью

2)                 Перфорация стенки полого органа опухолью

3)                 Диарея более 10 раз в сутки, не купирующаяся приёмом лоперамида

4)                 Рвота более 6 раз в сутки, не купирующаяся адекватной антиэметогенной терапией

5)                 Появление мокнущих эрозий на коже промежности вне зоны складок кожи перианальной области

6)                 Повышение АЛТ/АСТ более 5 норм

7)                 Повышение билирубина более 2 норм

8)                 Повышение креатинина более 2 норм

9)                 Острые состояния, требующие наблюдения в ОРИТ

10)             Другие не указанные выше осложнения 3-4 степени, после обсуждения с исследователем-консультантом.

Изменение плана лечения протоколируется после совместного обсуждения с исследователем из референсного центра.

Оценка эффекта лечения и последующее наблюдение

В дальнейшем контроль эффективности лечения проводится каждые 3 месяца в течение 2 лет, каждые 6 месяцев со 2 по 3 год с момента операции по следующей схеме:

1.                   УЗИ органов брюшной полости, малого таза – каждые 3 месяца в течение первых 2 лет после окончания лечения, каждые 6 месяцев на протяжении третьего года после окончания лечения

2.                  Колоноскопия - ежегодно

3.                  Анализ крови на маркер РЭА - каждые 3 месяца в течение первых 2 лет после окончания лечения, каждые 6 месяцев на протяжении третьего года после окончания лечения

4.                  КТ грудной и брюшной полости с в/в контрастированием – 1 раз в год первые 3 года наблюдения

Оценка безопасности и переносимости.

·                    Частота и степень выраженности острых и поздних нежелательных явлений (по классификации NCI-CTC v.5.0)

·                    Количество случаев изменения плана лечения, связанных с прогрессированием и побочными эффектами в исследуемых группах

 

Частота и степень выраженности нежелательных явлений оценивается:

1) Каждый день в процессе курса химиотерапии. При этом в выписном эпикризе пациента документируется максимальная степень побочных явлений и их продолжительность, а не только явления, с которыми он выписывается из стационара.

2) На осмотре через 3 месяца после окончания лечения, учитываются все побочные явления, которые развились с момента выписки пациента до момента осмотра, их длительность

3) На каждом последующем осмотре оценивается наличие поздних осложнений, потенциально связанных с проведённым лечением

4) Мониторинг имеющихся побочных явлений осуществляется до их исчезновения

Оценка безопасности будет включать:

1) Общее число осложнений лечения

2) Число всех осложнений 3-4 степени

3) Все случаи смертей, связанных с осложнениями лечения

4) Анализ структуры осложнений с разбивкой по степеням тяжести

5) Число и характер осложнений, послуживших причиной изменения плана лечения.

Оценка эффективности.

1.                  3-летняя безрецидивная выживаемость. Выживаемость будет рассчитываться с момента рандомизации.

2.                  3-летняя общая выживаемость. Выживаемость будет рассчитываться с момента рандомизации. Конечным этапом наблюдения будет смерть от любой причины.

3.                  Частота прогрессирования. Прогрессировавшие процесса будет выставляться по данным послеоперационного обследования в течение 3 лет по установленному графику.

4.                  Частота отдалённых метастазов. Диагноз отдалённых метастазов выставляется при наличии верифицированного очага опухоли или при радиологически выявленном очаге опухоли в сочетании с ростом показателя РЭА или при наличии роста очага опухоли при двух последовательных радиологических исследованиях с интервалом не менее 1 месяца.

5.                  Частота достижения полного лечебного патоморфоза в опухоли

6.                  Частота выполнения сфинктеросохраняющего и органосохраняющего лечения.

Постановка диагноза

Диагноз рака прямой кишки устанавливается только после морфологического исследования биопсийного материала. Локализация опухоли устанавливается только на основании данных ригидной ректоскопии. Стадия опухоли устанавливается на основании данных МРТ.

Критерии досрочного прекращения химиотерапии

Прекращение лечения по заданной схеме в экспериментальной группе лечения возможно по одной или нескольким из следующих причин:

Отказ пациент от участия в исследовании. В таком случае проводится курс химиолучевой терапии на фоне приема капецитабина с последующей операцией.

Осложнения, встречающиеся у >30% пациентов.

Диарея.

Диарея является одним из наиболее частых осложнений лечения.

Лечение диареи начинается с терапии лоперамидом по схеме: 4 мг per os + 2 мг per os после каждого эпизода жидкого стула, максимально до 16 мг в сутки.

Если на фоне данного лечения сохраняется диарея 3 степени и выше, дополнительно назначается лечение сандостатином 0,1 мл х 3 р п/к.

При развивающихся водно-электролитных нарушениях дополнительно назначается инфузионная терапия.

При сохранении явлений диареи 3 степени и выше более 2 дней на фоне комбинированного лечения лоперамидом и сандостатином рассматривается вопрос о временном прекращении курса лечения или отмене капецитабина и оксалиплатина.

Утомляемость, упадок сил.

Данное осложнение не должно быть причиной прекращения лечения. В некоторых случаях может привести к развитию депрессивных расстройств, пациентам может потребоваться консультация психиатра или психолога, проведение соответствующей сопроводительной терапии.

Тошнота

Тошнота не является осложнением, которое может послужить причиной отмены лечения. При тяжёлой непроходящей тошноте возможно проведение терапии церукалом, ондансентроном, дексаметазоном, диазепамом и другими антиэметогенными препаратами.

Осложнения, встречающиеся у 10-30% пациентов.

Рвота.

При первом появлении рвоты назначается терапия ондансетроном по 16 мг для внутривенного или перорального применения. Суммарная доза ондансетрона не должна превышать 24 мг в сутки. При неэффективности данной терапии дополнительно назначается лечение дексаметазоном до 12 мг в сутки внутривенно или внутримышечно. Причиной для перерыва в лечении может служить стойкая рвота 3 и выше степени, не купирующаяся консервативным лечением.

Осложнения, встречающиеся менее чем у 10% пациентов.

Повышение АЛТ, АСТ, билирубина.

При повышении данных показателей 2 степени и выше рассматривается вопрос об отмене химиотерапии. Специфического лечения с доказанной эффективностью не существует, пациентам, по усмотрению лечащего врача, может проводиться детоксикационная инфузионная терапия: солевыми растворами, 5% глюкозой, реамбирином, гепатопротекторами, дексаметазоном.

Ладонно-подошвенный синдром

При развитии ладонно-подошвенного синдрома необходимо исключить другие причины воспаления кожи, так как при используемой дозе капецитабина такое осложнение является редким. С момента появления первых симптомов показано лечение кремами, содержащими мочевину. При развитии ладонно-подошвенного синдрома 3 степени и выше необходима отмена капецитабина. При регрессии клинических проявлений до 2 степени может быть рассмотрена терапия 5-фторурацилом 200 мг/м2 в/в 24-часовые инфузии. При повторном прогрессировании ладонно-подошвенного синдрома на фоне терапии 5-фторурацилом лечение фторпиримидинами отменяется.

Сбор информации

Вся информация о пациентах, прошедших лечение в рамках исследования, собирается специалистом из референсного центра. Информация пересылается по электронной почте.

Для каждого пациента заполняется электронная анкета (см.приложение 6), дополнительно направляется копия выписного эпикриза пациента.

Сообщения о наблюдении пациентов после завершения лечения направляются в референсный центр в свободной форме после каждого этапа осмотра.

Этические вопросы

Проведение исследования возможно только при наличии одобрения этического комитета. В рамках исследования необходимо соблюдение конфиденциальности личной информации каждого пациента, всех прав пациента, предусмотренных законом Российской Федерации.

Пациент может включаться в исследование только после заполнения формы информированного согласия, подписи её как пациентом, так и врачом-исследователем.

Форма информированного согласия может дополняться в ходе проведения исследования при условии выявления новых побочных эффектов или других негативных последствий, связанных с применением экспериментальной схемы лечения. Дополненные формы информированного согласия будут немедленно предоставляться в электронном виде в каждый исследовательский центр. При принятии решения об участия в исследовании пациент должен подписывать только наиболее новую форму информированного согласия.

документация и мониторинг исследования

В рамках исследования по инициативе референсного центра возможно проведение мониторинговых визитов для контроля полноты заполнения связанной с исследованием документации. Включённые исследовательские центры должны иметь возможность предоставить архив необходимой документации.

       

 

 11.1. Приложение 1. Классификация и стадирование рака прямой кишеки по системе UICC TNM (8-ая редакция).

 

Т — первичная опухоль:

Тх — недостаточно данных для оценки первичной опухоли,

Т0 — первичная опухоль не определяется,

Tis — преинвазивный рак (интраэпителиальная инвазия или инвазия собственной пластинки слизистой оболочки),

Т1 — опухоль распространяется в подслизистый слой стенки кишки

Т2 — опухольраспространяетсянамышечныйслой,безпрорастаниястенкикишки

ТЗ — опухольпрорастаетвсеслоистенкикишкисраспространениемвжировую клетчатку, без поражения соседних органов.

Т4 — опухоль любого размера, прорастающая в соседние органы: влагалище, мочеиспускательный канал, мочевой пузырь.

Т4а- прорастание висцеральной брюшины

Т4b - прорастание в другие органы и структуры

N — регионарные лимфатические узлы.

Nx — недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов,

N0 — нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов,

N1 — метастазы в 1–3 (включительно) регионарных лимфатических узлах

N1a - метастазы в 1 регионарном лимфатическом узле

N1b - метастазы в 2–3 лимфатических узла

N1c – диссеминаты в брыжейке без поражения регионарных лимфатических узлов

N2 — метастазы более чем в 3 регионарных лимфатических узлах

N2a - метастазы в 4–6 лимфатических узлах

N2b - метастазы в 7 и более лимфатических узлах

М — отдаленные метастазы:

Мх — недостаточно данных для выявления отдаленных метастазов,

М0 — нет признаков отдаленных метастазов,

Ml — имеются отдаленные метастазы.

M1a - отдаленные метастазы в одном органе

M1b - отдаленные метастазы более чем в одном органе или по брюшине

М1с - отдаленные метастазы в брюшину с/без органов

 

11.2. Приложение 2. Классификация осложнений Clavien-Dindo

Степень

Определение

I

Любые отклонения от нормального послеоперационного течения, не требующие медикаментозного лечения или хирургического, эндоскопического, радиологического вмешательства. Разрешается терапевтическое лечение: антипиретики, анальгетики, диуретики, электролиты, физиотерапия. Сюда же относится лечение раневой инфекции.

II

Требуется лечение в виде гемотрансфузии, энтерального или парентерального питания.

III

Требуется хирургическое, эндоскопическое или радиологическое вмешательство:

IIIa

Хирургическое вмешательство без общего обезболивания.

IIIb

Хирургическое вмешательство под общим обезболиванием.

IV

Жизнеугрожающие осложнения (включая осложнения со стороны ЦНС)*, требующие интенсивной терапии, наблюдения в отделении реанимации, резекции органа:

IVa

Недостаточность одного органа.

IVb

Полиорганная недостаточность.

V

Смерть больного.

 

11.4. Приложение 4. Шкала степени регрессии опухоли по Mandard

Характеристика

(TRGl) — отсутствие опухолевых клеток, наличие очага фиброза на месте опухоли

(TRG2) – сохранение немногочисленных опухолевых клеток на фоне фиброзных изменений

(TRG3) — большое количество сохраненных опухолевых клеток на фоне преобладания фиброза

(TRG4) – опухолевые элементы преобладают над фиброзными изменениями

(TRG5) - отсутствует регрессия опухоли


11.5. Приложение 5. Дополнительные критерии клинического стадирования рака прямой кишки Т3 на основании данных МРТ.

 

Т3а — инвазия менее 1 мм за пределы мышечной оболочки,

Т3b — инвазия 1-5 мм за пределы мышечной оболочки,

T3c — инвазия 5-15 мм за пределы мышечной оболочки,

Т3d — инвазия более 15 мм за пределы мышечной оболочки.

 

11.6. Приложение 6. Критерии оценки ответа опухоли на лечение на основании данных МРТ.

 

TRG1 — отсутствие данных о наличии опухоли,

TRG2 — плотные участки фиброза без очевидных признаков остаточной опухолевой ткани (фиброз >75%),

TRG3 — >50% фиброза или слизи и видимый умеренный сигнал,

TRG4 — небольшие участки фиброза или слизи, но преимущественно опухолевая ткань,

TRG5 — отсутствие ответа на лечение.

 

Список литературы 

  1. Franke, A.J., et al., Total Neoadjuvant Therapy: A Shifting Paradigm in Locally Advanced Rectal Cancer Management. Clin Colorectal Cancer, 2018. 17(1): p. 1-12.
  2. Fernandez-Martos, C., et al., Phase II, randomized study of concomitant chemoradiotherapy followed by surgery and adjuvant capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) compared with induction CAPOX followed by concomitant chemoradiotherapy and surgery in magnetic resonance imaging-defined, locally advanced rectal cancer: Grupo cancer de recto 3 study. J Clin Oncol, 2010. 28(5): p. 859-65.
  3. Kim, M.J., et al., Optimal Time Interval for Surgery After Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Patients With Locally Advanced Rectal Cancer: Analysis of Health Insurance Review and Assessment Service Data. Ann Coloproctol, 2018. 34(5): p. 241-247.
  4. Du, D., et al., Optimal Interval to Surgery After Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Rectal Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Colorectal Cancer, 2018. 17(1): p. 13-24.