RuCorT-02

ПРОТОКОЛ

«Многоцентровое проспективное рандомизированное клиническое исследование III фазы по изучению безопасности и эффективности применения неоадъювантной химиотерапии в режиме СарОх больных среднеампулярным раком прямой кишки»

ClinicalTrials.gov № NCT04134897

Обоснование исследования

Основанием для разработки новой схемы лечения послужили данные исследований о применении неоадъювантной химиотерапии. Частота достижения полного морфологического ответа на лечение после предоперационной ХТ незначительно уступает аналогичным показателям после ЛТ. В опубликованных данных частота полного морфологического ответа колеблется от 3,8% до 33,3%. [1]. При этом перенос адъювантной химиотерапии в предоперационный период может значительно повысить приверженность пациентов лечению и, таким образом, повлиять на его отдалённые результаты [2].

Проведение предоперационной лучевой терапии у больных раком среднеампулярного отдела прямой кишки значительно повышает локальный контроль, но одновременно связано с риском развития хронических лучевых повреждений, снижения функции сфинктерного аппарата и более высокой частотой послеоперационных нарушений со стороны мочеполовой сферы [3].

Возможность достижения эквивалентного локального контроля и отдалённых результатов лечения при использовании только неоадъювантной химиотерапии без лучевой терапии до сих пор не изучена.

Цели

Главная цель:

Для этапа III фазы: оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии больных раком среднеампулярного отдела прямой кишки - показатели частоты рецидивов за 2 года наблюдения.

Дополнительные цели:

- оценка приверженности к химиотерапии (процент пациентов, получающих все 6 месяцев адъювантного лечения),-оценка побочных эффектов лечения (по шкале NCI-CTC v.5.0),

- оценка частоты полных морфологических эффектов (шкала Mandard),

- оценка частоты 2-летней безрецидивной выживаемости,

- оценка общей 2-летней выживаемости,

- оценка частоты послеоперационных осложнений (Clavien-Dindo),

- оценка числа пациентов с прогрессированием опухоли на фоне

предоперационной ПХТ.

- частота развития связанных с опухолью осложнений на фоне химиотерапии.

- оценка ответа опухоли на предоперационное лечение по шкалам RECIST 1.1 и TRG (на основании данных МРТ).

Дизайн исследования

Данное рандомизированным исследованием III фазы по изучению безопасности, переносимости, эффективности неоадъювантной химиотерапии (по схеме СарОх 4 курса (оксалиплатин 130мг/м2 в/в капельно день 1, капецитабин 2000 мг/м2 per os в 2 приёма дни 1-14, продолжительность курса 21 день) у больных резектабельным раком среднеампулярного отдела прямой кишки сmrT3c-T3dN0-1M0, T1-T3dN2M0.

В исследуемой группе всем пациентам после неоадъювантной химиотерапии проводят оценку эффекта по МРТ малого таза и, в случае уменьшения максимального размера опухоли на 20% и более, хирургическое лечение (не позже 2 недель с момента завершения химиотерапии, при отсутствии осложнений 3 степени и выше). После операции всем проводят 4 курса адъювантной химиотерапии СарОх.

В случае уменьшения максимального размера опухоли менее чем на 20% пациентам проводят химиолучевую терапию РОД 2 Гр, СОД 50 Гр на фоне химиотерапии капецитабином 825 мг/м2 per os 2 раза в сутки в дни лучевой терапии, затем оценку эффекта по МРТ малого таза и хирургическое лечение через 8-10 недель, 2 курса ПХТ СарОх после операции.

В контрольной группе пациентам будет проводиться предоперационная лучевая терапия 5х5 Гр, оценка эффекта по МРТ малого таза и операция через 6-8 недель после её завершения, 8 курсов адъювантной химиотерапии СарОх.

Рандомизация

1:1 до начала лечения

Стратификация

по наличию МРТ данных о поражении регионарных лимфатических узлов, центру, в котором проводилось лечение.

Плановый размер выборки

При планируемой частоте рецидивов 2%, референсном значении 4% и допустимых границах эквивалентности до 3%, с учётом потенциальной потери данных 10%, схемы лечения будут считаться идентичными после набора 158 пациентов в каждую исследуемую группу с достоверностью 0,05 и мощностью 80%. Планируемая продолжительность набора в исследуемые группы 3 года. Запланирован внутренний анализ после достижения 2-летнего периода наблюдения у половины больных.

Критерии включения больных

1)Письменно оформленное Информированное согласие на участие в исследовании

2)Возраст от 18 до 75 лет

3)Пациенты с гистологически верифицированным диагнозом среднеампулярного рака прямой кишки сmrT3c-T3dN0-1M0, T1-T3dN2M0.

4) Негативный циркулярный край резекции более 2 мм

5)Стадирование на основании МРТ малого таза (лимфатические узлы считаются поражёнными при из размере более 10 мм, либо при размере 6-9 мм и наличии 2 или более рентгенологических признаков злокачественности (неровные контуры, активность при DWI и т.д.)

6)Функциональный статус пациента по шкале ECOG 0–2

7)Отрицательный результат анализа на ВИЧ

8)Уровень гемоглобина 90 г/л и выше

9)Количество нейтрофилов 2,0х109/л и выше

10)Количество тромбоцитов 120х109/л и выше

11)Креатинин менее 150 мкмоль/л

Критерии исключения

Невозможность получения информированного согласия на участие в исследовании
Наличие клинических или радиологических признаков отдалённых метастазов
Синхронные или метахронные ЗНО
Ранее проведенная химиотерапия или лучевая терапия
Клинически значимые заболевания сердечно-сосудистой системы:
Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга
Острое нарушение мозгового кровообращения в течение 6 месяцев до скрининга
Нестабильная стенокардия в течение 3 месяцев до скрининга
Тяжелая недостаточность кровообращения (нк III)
Клинически значимые нарушения сердечного ритма
Гипотензия (систолическое артериальное давление < 86 мм рт. ст.) или брадикардия с ЧСС < 50 уд. в мин.
Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.)
Клинически значимые заболевания ЦНС в анамнезе на момент скрининга
Предшествующая полинейропатия 2 степени и выше
Текущая инфекция или другое тяжелое или системное заболевание, повышающее риск осложнений терапии
Беременность, лактация
Неспецифический язвенный колит
Индивидуальная непереносимость компонентов лечения
Установленная недостаточность дигидропиридиндегидрогеназы

Экстренные ситуации/ Кишечная непроходимость на фоне предоперационного лечения.

В случае развития кишечной непроходимости в процессе проведения предоперационной химиотерапии или химиолучевой терапии выполняется операция только в объёме двухствольной трансверзостомии с последующим продолжением предоперационного лечения в соответствии с протоколом.

Операция

Выбор хирургического доступа (открытый или лапароскопический) на усмотрение оперирующего хирурга.

Нижнюю брыжеечную артерию пересекают у основания или непосредственно ниже уровня отхождения левой ободочной артерии (последняя в данном случае должна быть визуализирована). Контроль уровня перевязки артерии должен быть представлен в виде цифрового снимка (1 снимок). Операция выполняется согласно принципам тотальной мезоректумэктомии. Контроль качества мезоректумэктомии осуществляется патологоанатомом в учреждении, где была выполнена операция и путём предоставления цифровых снимков мезоректума отдельно с передней, задней, правой и левой полуокружности (всего 4 снимка).

Все цифровые снимки отправляют в архив в главный центр исследования.

Послеоперационное ведение в соответствии с практикой, принятой в конкретном лечебном учреждении. Антибиотикопрофилактика и профилактика тромбоэмболических осложнений в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Процедуры исследования. Информированное согласие. Первичное обследование.

До проведения любых процедур, специфичных для данного исследования, необходимо получить письменное информированное согласие больного.

Первичное обследование, длительностью не более 21 дня, включает следующие процедуры:

Сбор жалоб и анамнеза
МРТ малого таза не менее 1,5 Т
КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием
Рентгенография или КТ органов грудной клетки
Ректоскопия для определения локализации опухоли (локализация устанавливается только на основании данных ректоскопии)
Определение уровня РЭА в сыворотке крови
Колоноскопия+биопсия
ЭГДС
ЭКГ
Общий анализ крови
Биохимический анализ крови
Общий анализ мочи
Коагулограмма

Обследование в процессе химиотерапии и химиолучевой терапии. Общий и биохимический анализ крови 1 раз перед началом каждого курса химиотерапии. В процессе химиолучевой терапии выполняются общий и биохимический анализы крови 1 раз в неделю.

Обследование по завершении неоадъювантной химиотерапии.

МРТ малого таза не менее 1,5 Т

Обследование перед хирургическим лечением.

МРТ малого таза не менее 1,5 Т
УЗИ или КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием
Рентгенография или КТ органов грудной клетки
Определение уровня РЭА в сыворотке крови
ЭГДС
ЭКГ
Общий анализ крови
Биохимический анализ крови
Общий анализ мочи
Коагулограмма

Методика патоморфологического исследования. Морфологическое исследование проводят согласно методике, описанной P.Quirke. Морфологическое заключение должно включать все критерии, указанные в клинических рекомендациях АОР. Необходимо исследование не менее 12 лимфатических узлов. В случае исследования менее 12 лимфатических узлов главный исследовательский центр может осуществлять независимый контроль качества морфологического исследования.

Изменение схемы лечения.

Отмена/коррекция доз препаратов в процессе лечения рассматривается в следующих ситуациях:

Развитие кишечной непроходимости за счет обтурации просвета кишки опухолью
Перфорация стенки полого органа опухолью
Диарея более 10 раз в сутки, не купирующаяся приёмом лоперамида
Рвота более 6 раз в сутки, не купирующаяся адекватной антиэметогенной терапией
Появление мокнущих эрозий на коже промежности вне зоны складок кожи перианальной области
Повышение АЛТ/АСТ более 5 норм
Повышение билирубина более 2 норм
Повышение креатинина более 2 норм
Острые состояния, требующие наблюдения в ОРИТ
Другие не указанные выше осложнения 3-4 степени, после обсуждения с исследователем-консультантом.

Изменение плана лечения протоколируется после совместного обсуждения с исследователем из референсного центра.

Оценка эффекта лечения и последующее наблюдение.

В дальнейшем контроль эффективности лечения проводится каждые 3 месяца в течение 2 лет, каждые 6 месяцев со 2 по 3 год с момента операции по следующей схеме:

УЗИ органов брюшной полости, малого таза – каждые 3 месяца в течение первых 2 лет после окончания лечения, каждые 6 месяцев на протяжении третьего года после окончания лечения
Колоноскопия - ежегодно
Анализ крови на маркер РЭА - каждые 3 месяца в течение первых 2 лет после окончания лечения, каждые 6 месяцев на протяжении третьего года после окончания лечения

КТ грудной и брюшной полости с в/в контрастированием – 1 раз в год первые 3 года наблюдения.

Оценка безопасности и переносимости.

Частота и степень выраженности острых и поздних нежелательных явлений (по классификации NCI-CTC v.5.0)
Количество случаев изменения плана лечения, связанных с прогрессированием и побочными эффектами в исследуемых группах

Частота и степень выраженности нежелательных явлений оценивается:

1) Каждый день в процессе курса химиотерапии. При этом в выписном эпикризе пациента документируется максимальная степень побочных явлений и их продолжительность, а не только явления, с которыми он выписывается из стационара.

2) На осмотре через 3 месяца после окончания лечения, учитываются все побочные явления, которые развились с момента выписки пациента до момента осмотра, их длительность

3) На каждом последующем осмотре оценивается наличие поздних осложнений, потенциально связанных с проведённым лечением

4) Мониторинг имеющихся побочных явлений осуществляется до их исчезновения

Оценка безопасности будет включать:

1) Общее число осложнений лечения

2) Число всех осложнений 3-4 степени

3) Все случаи смертей, связанных с осложнениями лечения

4) Анализ структуры осложнений с разбивкой по степеням тяжести

5) Число и характер осложнений, послуживших причиной изменения плана лечения

Постановка диагноза.

Диагноз рака прямой кишки устанавливается только после морфологического исследования биопсийного материала. Локализация опухоли устанавливается только на основании данных ригидной ректоскопии. Стадия опухоли устанавливается на основании данных МРТ.

Критерии досрочного прекращения исследования.

Отказ пациент от участия в исследовании. В таком случае проводится лечение в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Этические вопросы.

Проведение исследования возможно только при наличии одобрения этического комитета. В рамках исследования необходимо соблюдение конфиденциальности личной информации каждого пациента, всех прав пациента, предусмотренных законом Российской Федерации.

Пациент может включаться в исследование только после заполнения формы информированного согласия, подписи её как пациентом, так и врачом-исследователем.

Форма информированного согласия может дополняться в ходе проведения исследования при условии выявления новых побочных эффектов или других негативных последствий, связанных с применением экспериментальной схемы лечения. Дополненные формы информированного согласия будут немедленно предоставляться в электронном виде в каждый исследовательский центр. При принятии решения об участия в исследовании пациент должен подписывать только наиболее новую форму информированного согласия.

Документация и мониторинг исследования.

В рамках исследования по инициативе референсного центра возможно проведение мониторинговых визитов для контроля полноты заполнения связанной с исследованием документации. Включённые исследовательские центры должны иметь возможность предоставить архив необходимой документации.

Осложнения, встречающиеся у >30% пациентов. Диарея.	Диарея является одним из наиболее частых осложнений лечения.Лечение диареи начинается с терапии лоперамидом по схеме: 4 мг per os + 2 мг per os после каждого эпизода жидкого стула, максимально до 16 мг в сутки. Если на фоне данного лечения сохраняется диарея 3 степени и выше, дополнительно назначается лечение сандостатином 0,1 мл х 3 р п/к.При развивающихся водно-электролитных нарушениях дополнительно назначается инфузионная терапия.При сохранении явлений диареи 3 степени и выше более 2 дней на фоне комбинированного лечения лоперамидом и сандостатином рассматривается вопрос о временном прекращении курса лечения или отмене капецитабина и оксалиплатина.
Утомляемость, упадок сил.	Данное осложнение не должно быть причиной прекращения лечения. В некоторых случаях может привести к развитию депрессивных расстройств, пациентам может потребоваться консультация психиатра или психолога, проведение соответствующей сопроводительной терапии.
Тошнота	Тошнота не является осложнением, которое может послужить причиной отмены лечения. При тяжёлой непроходящей тошноте возможно проведение терапии церукалом, ондансентроном, дексаметазоном, диазепамом и другими антиэметогенными препаратами.
Осложнения, встречающиеся у 10-30% пациентов. Рвота.	При первом появлении рвоты назначается терапия ондансетроном по 16 мг для внутривенного или перорального применения. Суммарная доза ондансетрона не должна превышать 24 мг в сутки. При неэффективности данной терапии дополнительно назначается лечение дексаметазоном до 12 мг в сутки внутривенно или внутримышечно. Причиной для перерыва в лечении может служить стойкая рвота 3 и выше степени, не купирующаяся консервативным лечением.
Осложнения, встречающиеся менее чем у 10% пациентов. Повышение АЛТ, АСТ, билирубина.	При повышении данных показателей 2 степени и выше рассматривается вопрос об отмене химиотерапии. Специфического лечения с доказанной эффективностью не существует, пациентам, по усмотрению лечащего врача, может проводиться детоксикационная инфузионная терапия: солевыми растворами, 5% глюкозой, реамбирином, гепатопротекторами, дексаметазоном.
Ладонно-подошвенный синдром	При развитии ладонно-подошвенного синдрома необходимо исключить другие причины воспаления кожи, так как при используемой дозе капецитабина такое осложнение является редким. С момента появления первых симптомов показано лечение кремами, содержащими мочевину. При развитии ладонно-подошвенного синдрома 3 степени и выше необходима отмена капецитабина. При регрессии клинических проявлений до 2 степени может быть рассмотрена терапия 5-фторурацилом 200 мг/м2 в/в 24-часовые инфузии. При повторном прогрессировании ладонно-подошвенного синдрома на фоне терапии 5-фторурацилом лечение фторпиримидинами отменяется.

11.1. Приложение 1. Классификация и стадирование рака прямой кишеки по системе UICC TNM (8-ая редакция).

Т — первичная опухоль:

Тх — недостаточно данных для оценки первичной опухоли,

Т0 — первичная опухоль не определяется,

Tis — преинвазивный рак (интраэпителиальная инвазия или инвазия собственной пластинки слизистой оболочки),

Т1 — опухоль распространяется в подслизистый слой стенки кишки

Т2 — опухольраспространяетсянамышечныйслой,безпрорастаниястенкикишки

ТЗ — опухольпрорастаетвсеслоистенкикишкисраспространениемвжировую клетчатку, без поражения соседних органов.

Т4 — опухоль любого размера, прорастающая в соседние органы: влагалище, мочеиспускательный канал, мочевой пузырь.

Т4а- прорастание висцеральной брюшины

Т4b - прорастание в другие органы и структуры

N — регионарные лимфатические узлы.

Nx — недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов,

N0 — нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов,

N1 — метастазы в 1–3 (включительно) регионарных лимфатических узлах

N1a - метастазы в 1 регионарном лимфатическом узле

N1b - метастазы в 2–3 лимфатических узла

N1c – диссеминаты в брыжейке без поражения регионарных лимфатических узлов

N2 — метастазы более чем в 3 регионарных лимфатических узлах

N2a - метастазы в 4–6 лимфатических узлах

N2b - метастазы в 7 и более лимфатических узлах

М — отдаленные метастазы:

Мх — недостаточно данных для выявления отдаленных метастазов,

М0 — нет признаков отдаленных метастазов,

Ml — имеются отдаленные метастазы.

M1a - отдаленные метастазы в одном органе

M1b - отдаленные метастазы более чем в одном органе или по брюшине

М1с - отдаленные метастазы в брюшину с/без органов

11.2. Приложение 2. Классификация осложнений Clavien-Dindo
Степень	Определение
I	Любые отклонения от нормального послеоперационного течения, не требующие медикаментозного лечения или хирургического, эндоскопического, радиологического вмешательства. Разрешается терапевтическое лечение: антипиретики, анальгетики, диуретики, электролиты, физиотерапия. Сюда же относится лечение раневой инфекции.
II	Требуется лечение в виде гемотрансфузии, энтерального или парентерального питания.
III	Требуется хирургическое, эндоскопическое или радиологическое вмешательство:
IIIa	Хирургическое вмешательство без общего обезболивания.
IIIb	Хирургическое вмешательство под общим обезболиванием.
IV	Жизнеугрожающие осложнения (включая осложнения со стороны ЦНС)*, требующие интенсивной терапии, наблюдения в отделении реанимации, резекции органа:
IVa	Недостаточность одного органа.
IVb	Полиорганная недостаточность.
V	Смерть больного.

11.4. Приложение 4. Шкала степени регрессии опухоли по Mandart

Характеристика

(TRGl) — отсутствие опухолевых клеток, наличие очага фиброза на месте опухоли

(TRG2) – сохранение немногочисленных опухолевых клеток на фоне фиброзных изменений

(TRG3) — большое количество сохраненных опухолевых клеток на фоне преобладания фиброза

(TRG4) – опухолевые элементы преобладают над фиброзными изменениями

(TRG5) - отсутствует регрессия опухоли

11.5. Приложение 5. Дополнительные критерии клинического стадирования рака прямой кишки Т3 на основании данных МРТ.

Т3а — инвазия менее 1 мм за пределы мышечной оболочки,

Т3b — инвазия 1-5 мм за пределы мышечной оболочки,

T3c — инвазия 5-15 мм за пределы мышечной оболочки,

Т3d — инвазия более 15 мм за пределы мышечной оболочки.

11.6. Приложение 6. Критерии оценки ответа опухоли на лечение на основании данных МРТ.

TRG1 — отсутствие данных о наличии опухоли,

TRG2 — плотные участки фиброза без очевидных признаков остаточной опухолевой ткани (фиброз >75%),

TRG3 — >50% фиброза или слизи и видимый умеренный сигнал,

TRG4 — небольшие участки фиброза или слизи, но преимущественно опухолевая ткань,

TRG5 — отсутствие ответа на лечение.

Литература:

Jalil, O., L. Claydon, and T. Arulampalam, Review of Neoadjuvant Chemotherapy Alone in Locally Advanced Rectal Cancer. J Gastrointest Cancer, 2015. 46(3): p. 219-36.
Franke, A.J., et al., Total Neoadjuvant Therapy: A Shifting Paradigm in Locally Advanced Rectal Cancer Management. Clin Colorectal Cancer, 2018. 17(1): p. 1-12.
Birgisson, H., et al., Late adverse effects of radiation therapy for rectal cancer - a systematic overview. Acta Oncol, 2007. 46(4): p. 504-16.