1. Введение.
Плоскоклеточный рак анального канала – относительно редкое онкологическое заболевание. В России для него отсутствует отдельный канцер-регистр, учёт заболеваемости и смертности не проводится. Доля в структуре онкологической заболеваемости невелика: по данным США - около 0,3% от всех онкологических заболеваний, 2% от всех злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта. В США ежегодно заболевают около 6000 человек, при этом заболеваемость за последние 5 лет выросла более чем в 1,5 раза (Siegel, Naishadham et al. 2013). Наиболее изученный фактор риска рака анального канала – вирус ВПЧ 16 и 18 типов, передающийся половым путём (Frisch, Glimelius et al. 1997). Предполагается, что это основная причина развития рака анального канала, и с введением вакцинации многие случаи заболевания удастся предотвратить (Steinau, Unger et al. 2013). В 1974 году Norman D. Nigro предложил схему комбинированной химиолучевой терапии рака анального канала с использованием митомицина С и 5-фторурацила (Nigro, Vaitkevicius et al. 1974). Авторы впервые продемонстрировали возможность полного излечения больных плоскоклеточным раком анального канала без проведения операции, и новая схема лечения в короткие сроки стала «золотым стандартом» в большинстве стран мира. С течением времени схема модифицировалось в первую очередь за счёт расширения возможностей лучевого лечения: увеличивались суммарные дозы, разрабатывались индивидуальные программы лечения в зависимости от исходной стадии заболевания. Тем не менее, общая концепция и схема химиотерапии остаются неизменными уже практически 40 лет. Учитывая редкость данного заболевания, организация и проведение клинических исследований представляет большую сложность, и ни одной группе исследователей до сих пор не удавалось продемонстрировать преимущество схем лечения, альтернативных предолженным N.Nigro. По данным крупнейшего на сегодняшний день исследования ACT II проведение химиолучевой терапии по схеме Nigro c суммарной очаговой дозой воздействия (СОД) 50,4 Гр позволяется добиться 3-летней выживаемости без прогрессирования на уровне 74% (James, Glynne-Jones et al. 2013). Таким образом, несмотря на более чем 40-летний мировой опыт лечения больных плоскоклеточным раком анального канала, у каждого четвёртого пациента болезнь прогрессирует после проведенной с радикальной целью терапии, и поиск новых методов воздействия остаётся актуальным.
2. Принятые методы лечения плоскоклеточного рака анального канала.
Химиолучевая терапия с использованием 5-фторурацила и митомицина С является стандартом лечения больных плоскоклеточным раком анального канала (Engstrom, Arnoletti et al. 2010; Glynne-Jones, Northover et al. 2010). В исследованиях III фазы было продемонстрировано повышение безрецидивной выживаемости за счёт добавления 5-фторурацила и митомицина С к лучевой терапии (1996; Bartelink, Roelofsen et al. 1997). В исследовании RTOG 8704 было доказано преимущество комбинации 5-фторурацила и митомицина С над монохимиотерапией 5-фторурацилом (Flam, John et al. 1996). В исследованиях ACT II и RTOG 98-11 изучалась возможность замены митомицина С цисплатином, однако данная комбинация не показала преимущества над стандартным лечением (Gunderson, Winter et al. 2012; James, Glynne-Jones et al. 2013). В этих же работах изучалось добавление индукционной и консолидирующей химиотерапии на основе цисплатина к курсу химиолучевого лечения, однако и этот подход не принёс ожидаемого улучшения результатов. 3. Обоснование использования новой схемы лечения. Основанием для разработки новой схемы лечения послужили данные небольших клинических исследований, в которых была продемонстрирована эффективность паклитаксела при плоскоклеточном раке анального канала как в монотерапии (Alcindor 2008; Abbas, Nehme et al. 2011), так и в комбинации с другими препаратами (Byer, Mahipal et al. 2012). Byer с соавт. отметили полный клинический эффект на комбинацию паклитаксела и карбоплатина у 2 из 13 больных диссеминированным плоскоклеточным раком анального канала. Возможность применения паклитаксела в рамках химиолучевой терапии рака анального канала ранее не изучалась, однако эффективность такой комбинации была продемонстрирована для других форм плоскоклеточного рака: головы и шеи (Clark, Hofmeister et al. 2001; Forastiere, Leong et al. 2001), (Hitt, Paz-Ares et al. 2002; Moreno-Jimenez, Valero et al. 2010), пищевода (Meluch, Greco et al. 2003; van Meerten, Muller et al. 2006), шейки матки (Higgins, Bussey et al. 2007). Эти данные дают основание ожидать эффективности от использования паклитаксела в рамках химиолучевой терапии рака анального канала. 7 Одновременное использование 3 химиопрепаратов во время химиолучевой терапии плоскоклеточного рака анального канала изучалось Sebag-Montefiore D с соавт.: 5-фторурацил (1000 мг/м2 дни 1-4, 29-32), митомицин С (10 мг/м2 день 1), цисплатин (60 мг/м2 дни 1,29), 3 курса консолидирующей химиотерапии теми же препаратами с редукцией дозы митомицина С до 7 мг/м2 (Sebag-Montefiore, Meadows et al. 2012). Авторы отметили крайне высокую токсичность разработанной схемы лечения: побочные реакции 3 степени и выше отмечены у 17 из 19 включённых в исследование пациентов, 1 больной погиб от токсичности лечения. Только 11 пациентам удалось провести все 3 курса консолидирующей химиотерапии. Наиболее распространёнными видами токсичности были гематологическая и кожная, летальный исход отмечен на фоне консолидирующей химиотерапии от гематологических осложнений после повторного введения митомицина С. Несмотря на высокую токсичность, 16 из 19 пациентов живы без признаков заболевания при длительной медиане наблюдения 79 месяцев, 2 погибли от прогрессирования заболевания, у 1 пациента развился рецидив, но пациент жив при наблюдении более 6 лет после хирургического лечения в объёме брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки. Учитывая длительную прослеженность исследуемой группы, на сегодняшний день это одни из наилучших опубликованных результатов лечения больных плоскоклеточным раком анального канала. Следует отметить, что у многих пациентов в этом исследовании токсичность развивалась на фоне консолидирующей химиотерапии, обоснованность проведения которой стала сомнительна после публикации результатов ACT II. На фоне химиолучевой терапии основную долю побочных реакций составляла кожная токсичность 3 степени (у 10 пациентов), которая поддавалась консервативному лечению. Гематологическая токсичность 3 степени и выше отмечена у 8 из 19 (42%) пациентов, во всех случаях была купирована консервативно. В нашем исследовании мы предлагаем одновременное использование 3 химиопрепаратов во время лучевой терапии: стандартную комбинацию митомицина С и капецитабина (с целью упрощения схемы лечения будет использоваться препарат для перорального применения) с добавлением паклитаксела. В рекомендациях NCCN v 2.2015 (NCCNguidelines 2015) капецитабин был добавлен как альтернатива 5 фторурацилу в схеме лечения. Ожидаемый рост числа побочных эффектов планируется компенсировать за счёт: 1) Использования лучевой терапии методом IMRT. По данным Mitchell MP с соавт., использование новых технологий лучевой терапии позволяет добиться низкой частоты токсических реакций: частота диареи 3 степени в его исследовании составила 9%, кожных реакций 3 степени – 17% (по сравнению с 52,6% в исследовании Sebag-Montefiore D с соавт., где использовалась 3D конформная лучевая терапия (3D-CRT) (Mitchell, Abboud et al. 2013). В рандомизированном исследовании Chuong M с соавт. приняли участие 89 пациентов, было продемонстрировано достоверное снижение негематологической токсичности (21.1 vs. 59.5%; P < .0001) в группе больных, которым проводилась лучевая терапия методом IMRT (Chuong, Freilich et al. 2013). В ретроспективном исследовании 107 пациентов использование IMRT достоверно повышало общую 3-летнюю выживаемость с 47% до 91% (p<0,001) по сравнению с 3D-CRT лучевой терапией (Cooper 2015). 2) Отмены второго введения митомицина С и отказа от консолидирующей химиотерапии. Равные результаты лечения после 1 и 2 введений митомицина С на фоне химиолучевой терапии плоскоклеточного рака анального канала были продемонстрированы White E.C. с соавт. (White, Eriksson et al. 2013), отсутствие эффекта от консолидирующей химиотерапии – в исследовании ACT II. Доза митомицина С в исследовании будет редуцирована до 10 мг/м2. 3) Использования редуцированной дозы паклитасела - 45 мг/м2 еженедельно. 8 4) Редукции доз капецитабина до 625 мг/м2 2 р/сут в дни облучения. Эквивалентность химиотерапии капецитабином и 5-фторурацилом в программе лечения плоскоклеточного рака анального канала была продемонстрирована в исследовании EXTRA (Glynne-Jones, Meadows et al. 2008), (Meulendijks, Dewit et al. 2014; Thind, Johal et al. 2014) С января 2014 года по август 2014 года в ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» проведено пилотное исследование новой схемы химиолучевой терапии плоскоклеточного рака анального канала, включающего использование лучевой терапии методом IMRT, химиотерапии капецитабином 625 мг/м2 в дни облучения, митомицином С 10 мг/м2 в/в день 1, паклитакселом 45 мг/м2 в/в 1 р/неделю еженедельно с 1 по 5 недели. В исследование включено 20 пациентов. Частота побочных эффектов 3-4 степени составила 60% (n=12), из них 4 степени - только у 2. 9 (45%) пациентов прошли лечение в полном соответствии с протоколом, у 9 (45%) пациентов отмечались минимальные отклонения от протокола (перерыв в курсе лучевой терапии < 1 недели, отмена 1 введения паклитаксела, перерыв в химиотерапии капецитабином <1 недели). У 2 (10%) пациентов были значимые отклонения от запланированного лечения в связи с развитием побочных эффектов. Все пациенты прослежены более 6 месяцев. Полный клинический эффект через 3 месяца после лечения отмечен у 18 из 20 пациентов. Одной пациентке выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки в связи с неполным эффектом химиолучевого лечения. У одного пациента был отмечен неполный эффект химиолучевой терапии и появление множественных метастазов в лёгких, он направлен на химиотерапевтическое лечение. На основании полученных в пилотной группе результатов принято решение инициировать проспективное рандомизированное исследование с целью сравнительного изучения новой схемы лечения.
4. Цель и задачи исследования.
Цель исследования: Основной целью исследования III фазы является оценка эффективности химиолучевой терапии больных плоскоклеточным раком анального канала с использованием паклитаксела - показатели 3-летней безрецидивной выживаемости в сравнении с контрольной группой. Вторичной целью является оценка побочных эффектов лечения (по шкалам RTOG/EORTC и NCI-CTC v.4.0 (острые и поздние осложнения)),частоты полных клинических эффектов, частоты рецидивов и метастазов, общей выживаемости, выживаемости без колостомы, частоты завершения лечения в соответствии с планом. Для реализации цели будут решены следующие задачи: 1. Оценить на протяжении всего исследования частоту, характер и степень тяжести нежелательных явлений, связанных с использованием капецитабина и паклитаксела в схемах химиолучевой терапии больных плоскоклеточным раком анального канала. 2. Оценить воспроизводимость предложенной схемы лечения в различных клиниках, частоту проведения лечения в соответствии с протоколом в зависимости от схемы лечения. 3. Выбрать оптимальную (с точки зрения безопасности и эффективности) схему лечения больных плоскоклеточным раком анального канала. 4. Изучить молекулярные предикторы ответа на химиолучевую терапию.
5. Дизайн исследования.
Данное исследование является открытым проспективным рандомизированным исследованием III фазы по изучению безопасности, переносимости, эффективности добавления паклитаксела к схеме капецитабин+митомицин+лучевая терапия (методом IMRT) у пациентов с плоскоклеточным раком анального канала. 5.1. Количество пациентов. Размер выборки исследования определен из условий достижения различий в показателях 3-летней безрецидивной выживаемости – 15% (70% против 85%), при α=0,05 и мощности 80%. Учитывая возможную потерю данных 10% больных, суммарно в соответствующие группы исследования планируется включить по 157 больных. Планируемая продолжительность набора в исследуемые группы 3 года. Запланирован внутренний анализ после достижения 3-летнего периода наблюдения у половины больных.
5.2. Выбор экспериментальной группы.
Паклитаксел выбран в качестве исследуемого препарата, так как была продемонстрирована его эффективность у больных плоскоклеточным раком анального канала как в монотерапии (Alcindor 2008; Abbas, Nehme et al. 2011), так и в комбинации с другими препаратами (Byer, Mahipal et al. 2012). Доза паклитаксела выбрана по аналогии с применяемой в режимах химиолучевой терапии немелкоклеточного рака лёгкого (Belani, Choy et al. 2005) и опухолей головы и шеи (Haddad, Sonis et al. 2009). Доза митомицина аналогична применяемой в стандартных схемах химиолучевой терапии больных плоскоклеточным раком анального канала (Meulendijks, Dewit et al. 2014). Доза капецитабина была редуцирована до минимальной радиосенсибилизирующей дозы (Glynne-Jones, Dunst et al. 2006), с учётом возможного повышения токсичности трёхкомпонентной схемы химиотерапии.
5.3. Выбор контрольной группы.
В рекомендациях NCCN v 2.2015 (NCCNguidelines 2015) возможными вариантами лечения больных плоскоклеточным раком анального канала является сочетание лучевой терапии с химиотерапией по схеме митомицин (10 мг/м2 в/в день 1,29)+5-фторурацил (1000 мг/м2 в/в дни 1-4, 29-32) или митомицин(12 мг/м2 в/в день 1)+капецитабин (825 мг/м2 2 р/сут per os в дни облучения). При выборе контрольной группы предпочтение было отдано последней схеме, так как она технически проще в применении и её воспроизводимость выше в рамках мультицентрового исследования.
5.4. Выбор популяции пациентов.
Учитывая редкость заболевания и ожидаемую сложность набора исследуемой группы, планируется включить всех больных плоскоклеточным раком анального канала без отдалённых метастазов I-IIIB стадий. Для минимизации влияния различий исследуемых групп по стадиям на результаты лечения будет проведена стратификация по размеру первичной опухоли, наличию поражённых лимфатических узлов и клиническому центру. Также запланирован сепаратный анализ результатов исследования в зависимости от стадии заболевания.
5.5. Выбор основной цели исследования.
В качестве основной цели исследования выбрана 3-летняя безрецидивная выживаемость. Этот параметр наиболее объективно отражает эффективность химиолучевой терапии. Выживаемость будет рассчитываться от момента рандомизации. Конечными этапами на- 10 блюдения определены наличие остаточной опухоли через 18 недель после окончания химиолучевой терапии, радиологические признаки локорегионарного рецидива (на месте первичной опухоли, в тканях малого таза и тазовых лимфатических узлах) и отдалённых метастазов, смерть от любой причины, в соответствии с рекомендациями Международного комитета по изучению редких форм рака (IRCI) (Glynne-Jones, Adams et al. 2014). Прогрессирование болезни у подавляющего большинства пациентов наступает именно в первые 3 года наблюдения, что позволяет считать выбранный нами критерий оптимальным (Faynsod, Vargas et al. 2000).
5.6. Выбор дополнительных целей исследования.
В соответствии с рекомендациями Международного комитета по изучению редких форм рака (IRCI) (Glynne-Jones, Adams et al. 2014), дополнительные цели исследования будут включать оценку частоты полной резорбции опухоли через 18-26 недель после окончания лечения, выживаемости без колостомы, опухолево-специфической выживаемости, общей выживаемости, острых и поздних осложнений лечения, качества жизни.
5.7. Методы оценки безопасности исследуемой схемы лечения.
Основным методом оценки осложнений лечения является шкала NCI-CTC v.4.0. Ранние и поздние лучевые повреждения будут оцениваться по классификации RTOG/ECOG 1995 г.
5.8. Завершение исследования.
Исследование будет завершено, когда все включённые пациенты пройдут 3-летний рубеж наблюдения.
5.9. Незапланированное завершение исследования.
По усмотрению исследователей из референсного центра исследование может быть незапланированно прекращено в целом или прекращено в одном из центров по одной или нескольким из следующих причин: 1) Частота развития побочных реакций указывает на опасность для жизни пациентов. 2) Медленный набор пациентов в исследуемую группу. 3) Невозможность полноценно проводить химиолучевое лечение согласно протоколу в исследовательском центре. 4) Неполноценное предоставление данных исследовательским центром.
6. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
6.1. Пациенты. В исследование включаются пациенты с морфологически верифицированным диагнозом плоскоклеточного рака анального канала.
6.1.1. Критерии включения. 1. Письменно оформленное Информированное согласие на участие в исследовании 2. Возраст от 18 до 70 лет 3. Пациенты с гистологически верифицированным диагнозом плоскоклеточного рака анального канала I-IIIB (стадий (на основании данных МРТ малого таза) по классификации UICC TNM 7-ая редакция 4. Наличие блока гистологического материал для последующих молекулярных исследований 5. Функциональный статус пациента по шкале ECOG 0–2 11 6. Отрицательный результат анализа на ВИЧ 7. Уровень гемоглобина 90 г/л и выше, 8. Количество нейтрофилов 2,0х109 /л и выше, 9. Количество тромбоцитов 120х109 /л и выше, 10.Креатинин менее 150 мкмоль/л, 11.Общий билирубин менее 1,25 верхней границы нормы
6.1.2. Критерии исключения. 1. Невозможность получения информированного согласия на участие в исследовании 2. Наличие клинических или радиологических признаков отдалённых метастазов 3. Синхронные или метахронные ЗНО 4. Ранее проведенное лечение по поводу рака анального канала 5. Клинически значимые заболевания сердечно-сосудистой системы: Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга Острое нарушение мозгового кровообращения в течение 6 месяцев до скрининга Нестабильная стенокардия в течение 3 месяцев до скрининга Тяжелая недостаточность кровообращения (нк III) Клинически значимые нарушения сердечного ритма Гипотензия (систолическое артериальное давление < 86 мм рт. ст.) или брадикардия с ЧСС < 50 уд. в мин. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.) 6. Клинически значимые заболевания ЦНС в анамнезе на момент скрининга 7. Предшествующая полинейропатия 2 степени и выше 8. Текущая инфекция или другое тяжелое или системное заболевание, повышающее риск осложнений терапии 9. Беременность, лактация 10. Неспецифический язвенный колит 11. Индивидуальная непереносимость компонентов лечения 12. Установленная недостаточность дигидропиридиндегидрогеназы 13. Участие в других клинических исследованиях 14. Не указанные в Протоколе любые клинически значимые отклонения в состоянии пациента и/или результатов лабораторных тестов, выявленные во время скрининга, и/или любая причина, которая, по мнению Исследователя, может препятствовать участию пациента в исследовании 15. Психические заболевания и нарушения, затрудняющие контакт с больным 16. Невозможность понимать или следовать инструкциям исследования. Невозможность или нежелание больного соблюдать план лечения 17. Невозможность выполнения МРТ малого таза 18. Невозможность длительного наблюдения пациента (иностранцы, лица без определённого места жительства)
6.2. Рандомизация и стратификация. Рандомизация проводится непосредственно после подписания информированного согласия. Используется рандомизация (1:1) методом конвертов, стратификация по показателям Т и N, центрам в которых проводилось лечение (cT1-2 vs cT3-4, cN0 vs cN+, референсный центр и другие центры).
6.3. Схема лечения. Исследуемая группа (А). 3D конформная лучевая терапия с применением ее вариантов: IMRT, VMAT (Rapid Arc) проводится ежедневно 5 раз в неделю разовой очаговой дозой 12 (РОД) 1.8-2.0 Гр в течение 5-6 недель. СОД на первичную опухоль и поражённые лимфатические узлы зависит от стадии Т и составляет 52-58 Гр. СОД на зону регионарного метастазирования (мезоректальные, паховые, обтураторные, внутренние подвздошные лимфатические узлы) составляет 44 Гр. Подробно схема лечения представлена в разделе
6.4.1. Лечение проводится одним курсом без перерывов. Капецитабин назначают перорально в дозе 625 мг/м2 2 раза в день после еды в дни облучения с первого дня лучевой терапии. Паклитаксел применяется внутривенно в дозе 45 мг/м2 еженедельно - дни 3, 10, 17, 24, 31 в течение 2 часов до или после сеанса лучевой терапии. За 30 минут до введения паклитаксела назначается премедикация: тавегил 2 мл в/в струйно, дексаметазон 12 мг в/в струйно, ранитидин 20 мг в/в. митомицин С применяется внутривенно в течение 2-5 минут в дозе 10 г/м2 день 1 лучевой терапии в течение 2 часов до или после сеанса лучевой терапии. Схема лечения представлена на рисунке 1. Контрольная группа (Б). Лечение аналогично группе А, но без использования паклитаксела, доза митомицина 12 мг/м2 в/в день 1, доза капецитабина 825 мг/м2 2 р/сут per os в дни проведения лучевой терапии. Капецитабин 625 мг/м2 2 раза в день per os в дни облучения Митомицин С 10 мг/м2 в/в болюсно день 1 Паклитаксел 45 мг/м2 в/в дни 3, 10, 17, 24, 31 В случае исходно осложнённого течения опухолевого процесса с наличием парапроктита, ректовагинального свища, стеноза с нарушением кишечной проходимости лечение начинается после формирования колостомы.
6.4.2. Методика проведения лучевой терапии. Предлучевая топометрическая подготовка проводится в положении больного на спине, с использованием фиксирующих приспособлений под ноги. КТ-исследование проводится в режиме свободного дыхания. Верхний уровень исследования: граница L3-L4 позвонков; нижний уровень – на 5-8 см дистальнее ануса или нижней границы опухоли. Планирование объема облучения осуществляется с учетом данных магнитно-резонансной томографии (МРТ), выполненных не ранее 28 дней до начала лечения. В объем GTV (Gross Tumor Volume) включаются первичная опухоль (GTV1) и пораженные лимфоузлы (GTV2), определяемые по данным МРТ. В объем CTV (Сlinical Target Volume) включаются 1) первичная опухоль CTV1 (отступ от GTV1 1.0-1.5 см); 2) пораженные лимфоузлы CTV2 (отступ от GTV2 0.8-1.0 см); 13 3) регионарные лимфоузлы (мезоректальные, обтураторные, внутренние подвздошные, паховые лимфатические узлы). Для создания PTV (Рlanning Target Volume) добавляется 0.8-1.0 см во всех направлениях от объема CTV. Для первичной опухоли создается дополнительный объем PTV1 (отступ от CTV1 0.8-1.0 см во всех направлениях). Для пораженных лимфоузлов создается дополнительный объем PTV2 (отступ от CTV2 0.8-1.0 см во всех направлениях). 3D конформная лучевая терапия с применением ее вариантов: IMRT, VMAT (Rapid Arc) проводится 5 раз в неделю РОД 1.8 - 2.0 Гр. Для опухолей в стадии Т1-Т2: Для объема PTV суммарная очаговая доза (СОД) составляет 44 Гр. Для объема PTV1/PTV2 СОД 48-54 Гр. Лечение проводится энергией фотонного излучения 6-18 МэВ. Перерыв в лечении не планируется. Для опухолей в стадии Т3-Т4: Для объема PTV СОД составляет 44 Гр. Для объема PTV1 СОД 56-58 Гр. Для объема PTV2 СОД 52-56 Гр. Лечение проводится энергией фотонного излучения 6-18 МэВ. Перерыв в лечении не планируется. Ограничения на критические структуры в соответствии с рекомендациями QUANTEC (см. приложение 7). Возможно применение методики симультанного интегрированного буста (SIB) и локальной электромагнитной гипертермии.
6.5. Изменение схемы лечения. При наличии любых побочных явлений 3 степени и выше в процессе лечения после достижения СОД 40-44 Гр делается перерыв 2 недели с последующим продолжением курса химиолучевой терапии в соответствии с протоколом. Побочные эффекты 1-2 степени не являются причиной прерывания курса лечения. Отмена/коррекция доз препаратов в процессе лечения рассматривается в следующих ситуациях: 1) Диарея более 10 раз в сутки, не купирующаяся приёмом лоперамида 2) Рвота более 6 раз в сутки, не купирующаяся адекватной антиэметогенной терапией 3) Появление мокнущих эрозий на коже промежности вне зоны складок кожи перианальной области 4) Повышение АЛТ/АСТ более 5 норм 5) Повышение билирубина более 2 норм 6) Повышение креатинина более 2 норм 7) Нейтропения менее 1000/мм3, без положительной динамики после пробы с дексаметазоном по 8 мг в/м или per os 2 раза с интервалом 8-12 часов 8) Лейкопения менее 2000/мм3, без положительной динамики после двухкратной пробы с дексаметазоном по 8 мг в/м или per os 2 раза с интервалом 8-12 часов 9) Тромбоцитопения менее 75000/мм3 10)Цистит с появлением макрогематурии 11)Острые состояния, требующие наблюдения в ОРИТ 12)Другие не указанные выше осложнения 3-4 степени, после обсуждения с исследователем-консультантом. 14 Изменение плана лечения протоколируется после совместного обсуждения с исследователем из референсного центра. Лечение осложнений и причины изменения плана лечения подробно описаны в разделе 7.
6.6. Оценка эффекта лечения и последующее наблюдение. После завершения химиолучевой терапии все пациенты, вне зависимости от достигнутого эффекта лечения, выписываются с контрольным осмотром через 3 месяца. При достижении полной регрессии опухолевых проявлений продолжается наблюдение. При наличии остаточной опухоли показано выполнение биопсии образования. При морфологической верификации продолженного роста опухоли показано выполнение операции в объёме брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки. При отрицательном результате гистологического исследования, на усмотрение исследователя, проводится хирургическое лечение или повторный осмотр, биопсия через 2 месяца. В дальнейшем контроль эффективности лечения проводится по следующей схеме: 1. Маркёр SCC, МРТ малого таза, УЗИ органов брюшной полости, малого таза и паховых лимфатических узлов – каждые 3 месяца в течение первого года после окончания лечения, каждые 6 месяцев на протяжении второго и третьего года после окончания лечения, далее – ежегодно до 5 лет после лечения 2. Рентгенография органов грудной клетки - ежегодно до 5 лет после лечения 3. Заполнение опросника качества жизни в сроки 6 месяцев, 1 год, 2 года, 3 года после лечения.
6.7. Обследование перед началом химиолучевого лечения. 1. МРТ малого таза 1,5 Т, включая режим DWI 2. УЗИ или КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием 3. Рентгенография или КТ органов грудной клетки 4. Пальцевое ректальное исследование 5. Определение уровня SCC в сыворотке крови 6. Колоноскопия+биопсия 7. ЭГДС 8. ЭКГ 9. Общий анализ крови 10. Биохимический анализ крови 11. Общий анализ мочи 12. Коагулограмма 13. Опросник качества жизни EORTC QLQ-C30 и EORTC QLQ-CR38
6.8. Обследование в процессе химиолучевого лечения. Общий анализ крови 1 раз в неделю, биохимический анализ крови 1 раз в 2 недели, с 3-й недели лечения – общий анализ крови 2 р/неделю.
6.9. Процедуры Исследования / График Исследования. Изучение документации, скрининг (до 2 недель), центральный пересмотр данных МРТ, лучевых карт Госпитализация пациентов на 35-50 суток (в зависимости от перерывов в процессе лечения) 15 Общий и биохимический анализы крови (Дни 0, 3, 8-9, 15-16, 22-23, 29-30), чаще – по показаниям. После окончания лечения - один раз в неделю до нормализации показателей Оценка безопасности (острые и поздние побочные эффекты) (Дни 1- День 35/День Завершения лечения, осмотр 90 дней с момента окончания лечения, 180 дней с момента окончания лечения, 270 дней, 360 дней, 540 дней, 720 дней, 1080 дней, 1440 дней, 1800 дней)
6.10. Оценка безопасности и переносимости. Частота и степень выраженности острых и поздних нежелательных явлений (по классификации NCI-CTC v.4.0, RTOG) Количество случаев изменения плана лечения, связанных с побочными эффектами в исследуемых группах Частота развития метахронных злокачественных новообразований в анатомических областях, подвергшихся действию лучевой терапии Частота и степень выраженности нежелательных явлений оценивается: 1) Каждый день в процессе курса химиолучевой терапии. При этом в выписном эпикризе пациента документируется максимальная степень побочных явлений и их продолжительность, а не только явления, с которыми он выписывается из стационара. 2) На осмотре через 3 месяца после окончания лечения, учитываются все побочные явления, которые развились с момента выписки пациента до момента осмотра, их длительность 3) На каждом последующем осмотре оценивается наличие поздних осложнений, потенциально связанных с проведённым лечением 4) Мониторинг имеющихся побочных явлений осуществляется до их исчезновения Оценка безопасности будет включать: 1) Общее число осложнений лечения 2) Число всех осложнений 3-4 степени 3) Все случаи смертей, связанных с осложнениями лечения 4) Анализ структуры осложнений с разбивкой по степеням тяжести 5) Число и характер осложнений, послуживших причиной изменения плана лечения.
6.11. Оценка эффективности. 1. Полный клинический эффект через 18-26 недель после окончания лечения 2. 3-летняя безрецидивная выживаемость. Выживаемость будет рассчитываться с момента рандомизации. Конечными этапами наблюдения определены наличие остаточной опухоли (морфологически верифицированной) через 18 недель после окончания химиолучевой терапии, радиологические признаки локорегионарного рецидива (на месте первичной опухоли, в тканях малого таза и тазовых лимфатических узлах) и отдалённых метастазов, смерть от любой причины. 3. 3-летняя общая выживаемость. Выживаемость будет рассчитываться с момента рандомизации. Конечным этапом наблюдения будет смерть от любой причины. 4. 3-летняя выживаемость без колостомы. Выживаемость будет рассчитываться с момента рандомизации. Конечным этапом наблюдения будет смерть от любой причины или формирование колостомы. 5. 3-летняя опухолево-специфическая выживаемость. Выживаемость будет рассчитываться с момента рандомизации. Конечным этапом наблюдения будет смерть от плококлеточного рака анального канала или смерть от осложнений, связанных с проведённым лечением.
6. Частота рецидивов. Диагноз рецидива выставляется при наличии морфологически верифицированного очага опухоли или при радиологически выявленном очаге опухоли в сочетании с ростом показателя SCC или при наличии роста очага опухоли при двух последовательных радиологических исследованиях с интервалом не менее 1 месяца. 7. Частота отдалённых метастазов. Диагноз отдалённых метастазов выставляется при наличии морфологически верифицированного очага опухоли или при радиологически выявленном очаге опухоли в сочетании с ростом показателя SCC или при наличии роста очага опухоли при двух последовательных радиологических исследованиях с интервалом не менее 1 месяца.
6.12. Постановка диагноза. Диагноз плоскоклеточного рака анального канала устанавливается только после пересмотра препаратов двумя независимыми морфологами или центрального пересмотра в референсном центре.
6.13. Центральный пересмотр МРТ и стадирование заболевания. Стадирование заболевания проводится только после центрального пересмотра снимков МРТ специалистом из референсного центра. Пересылка снимков производится посредством интернет-связи. При подозрении на рецидив заболевания по данным МРТ при контрольном обследовании после завершения лечения также производится центральный пересмотр МРТ-снимков.
6.14. Незапланированное прекращение терапии паклитселом. Прекращение терапии паклитакселом в экспериментальной группе лечения возможно по одной или нескольким из следующих причин: 1) Отказ пациент от участия в исследовании. В таком случае курс химиолучевой терапии продолжается по схеме капецитабин+митомицин. 2) Выраженные побочные реакции терапии паклитаселом, требующие его отмена по медицинским показаниям. 6.15. Незапланированное прекращение лечения, связанное с осложнениями. Отклонения от плана лечения разделяются на следующие группы: 1. Минимальные: - отмена терапии капецитабином продолжительностью менее 7 дней - отмена 1 введения паклитаксела - перерыв в курсе лучевой терапии менее 5 рабочих дней 2. Значительные: - отмена терапии капецитабином продолжительностью более 7 дней - отмена 2 и более введений паклитаксела - перерыв в курсе лучевой терапии более 5 рабочих дней Вынужденные отклонения от плана лечения должны соответствующим образом документироваться в карте пациента.
7. СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ОСЛОЖНЕНИЯХ ЛЕЧЕНИЯ 7.1. Осложнения, встречающиеся у >30% пациентов.
7.1.1. Диарея. Диарея является одним из наиболее частых осложнений лечения. Лечение диареи начинается с терапии лоперамидом по схеме: 4 мг per os + 2 мг per os после каждого эпизода жидкого стула, максимально до 16 мг в сутки. Если на фоне данного лечения сохраняется диарея 3 степени и выше, дополнительно назначается лечение сандостатином 0,1 мл х 3 р п/к. При развивающихся водно-электролитных нарушениях дополнительно назначается инфузионная терапия. При сохранении явлений диареи 3 степени и выше более 2 дней на фоне комбинированного лечения лоперамидом и сандостатином рассматривается вопрос о временном прекращении курса лечения или отмене капецитабина и паклитаксела. Важно не приравнивать диарею (связанную с потерей жидкости и риском электролитных нарушений) с проктитом (связанным с местным воспалением в зоне проведения лучевой терапии и проявляющимся в основном ложными позывами в туалет). Эпизоды малопродуктивного стула, связанные с проявлениями проктита и по частоте соответствующие диарее 3 степени и выше не являются причиной незапланированного перерыва в лечении.
7.1.2. Проктит. Проктит проявляется ложными позывами в туалет, болями в области заднего прохода. Проктит крайне редко может быть осложнением, требующим прекращения лечения. Лечение проктита основывается на использовании противовоспалительных и анальгезирующих препаратов в свечах. Может быть использован широкий спектр лекарственных средств, включая свечи с метилурацилом, облепихой, микроклизмы с раствором ромашки.
7.1.3. Утомляемость, упадок сил. Данное осложнение не должно быть причиной прекращения лечения. В некоторых случаях может привести к развитию депрессивных расстройств, пациентам может потребоваться консультация психиатра или психолога, проведение соответствующей сопроводительной терапии.
7.1.4. Лейкопения, нейтропения. Преимущественно связана с использованием митомицина в схеме лечения. Наиболее часто развивается на 3-ей неделе лечения, самостоятельно купируется к 5-ой неделе. Профилактическое применение филграстима, пегфилграстима не показано. При первом появлении нейтропении 3 степени показано проведение пробы с дексаметазоном: введение внутримышечно, внутривенно или per os 8 мг дексаметазона дважды с интервалом 8-12 часов с повторением общего анализа крови на следующий день. Если лейконейтропения уменьшается до 1-2 степени или купируется, лечение продолжается в полном объёме, частота контроля показателей крови увеличивается до 2-3 раз в неделю. У пациентов с наличием хронических инфекционных заболеваний, наличием потенциальных входных ворот инфекции (например, наличие лигатурных свищей) рассматривается вопрос о терапии филграстимом/пегфилграстимом. При сохранении нейтропении 3-4 степени после выполнения пробы с дексаметазоном рассматривается вопрос о временном перерыве в лечении или отмене компонентов лечения. При развитии лихорадки (температура тела >38С) на фоне лейконейтропении 3-4 степени незамедлительно начинается терапия антибиотиками широкого спектра действия внутривенно, выполнение посевов крови, посевов из потенциальных входных ворот инфекции, проведение рентгенографии органов грудной клетки. Показанием к временному прекращению лечения/отмене компонентов лечения может 18 быть фебрильная нейтропения или лейконейтропения 3-4 степени, не купирующаяся после проведения пробы с дексаметазоном.
7.1.5. Тошнота. Тошнота не является осложнением, которое может послужить причиной отмены лечения. При тяжёлой непроходящей тошноте возможно проведение терапии церукалом, ондансентроном, дексаметазоном, диазепамом и другими антиэметогенными препаратами.
7.1.6. Кожные реакции. Кожные реакции в перианальной области и области паховых складок отмечаются у большинства пациентов. Кожные реакции являются обратимыми, не представляют угрозы для жизни пациента и, даже при тяжёлом течении, редко могут служить причиной отмены лечения. Отмена лечения может рассматриваться при развитии кожных реакций 4 степени, развитии инфекционных осложнений, связанных с кожными реакциями. Принципиальное значение имеет обучение пациентов уходу за кожей во время проведения лучевой терапии. С момента начала лечения пациенты должны отказаться от использования туалетной бумаги, проводить гигиену кожи с использованием тёплой воды, носить свободное хлопчатобумажное бельё без грубых швов. Кожу перианальной области и области паховых складок необходимо обрабатывать увлажняющими кремами или гелями с момента появления первых признаков воспаления. Также могут использоваться кремы, содержащие 1% гидрокортизон. Кожные покровы должны регулярно осматриваться лечащим врачом для исключения развития инфекционных осложнений. При развитии влажного эпидермита показано использование неадгезивных повязок на основе гидроколлоидов, гидрогелей или альгинатов (Bolderston, Lloyd et al. 2006; Chan, Webster et al. 2014).
7.2. Осложнения, встречающиеся у 10-30% пациентов. 7.2.1. Рвота. При первом появлении рвоты назначается терапия ондансетроном по 16 мг для внутривенного или перорального применения. Суммарная доза ондансетрона не должна превышать 24 мг в сутки. При неэффективности данной терапии дополнительно назначается лечение дексаметазоном до 12 мг в сутки внутривенно или внутримышечно. Причиной для перерыва в лечении может служить стойкая рвота 3 и выше степени, не купирующаяся консервативным лечением.
7.2.2. Цистит. Специфического лечения цистита, связанного с химиолучевым лечением, нет. Имеется успешный опыт применения пентосана полисульфата, однако на момент начала исследования препарат в России не зарегистрирован. С целью профилактики инфекционных осложнений при первых проявлениях цистита (болезенное мочеиспускание, ложные позывы к мочеиспусканию, гематурия) назначается терапия уросептиками. Причиной перерыва в курсе лечения может служить только цистит 3 степени, требующий инфузионной и гемостатической терапии.
7.3. Осложнения, встречающиеся менее чем у 10% пациентов.
7.3.1. Повышение АЛТ, АСТ, билирубина. При повышении данных показателей 2 степени и выше рассматривается вопрос об отмене химиотерапии. Курс лучевой терапии при этом может продолжаться, в зависимости от общего состояния пациента и других осложнений. Специфического лечения с доказанной эффективностью не существует, пациентам, по усмотрению лечащего врача, может проводиться детоксикационная инфузионная терапия: солевыми растворами, 5% глюкозой, реамбирином, гепатопротекторами, дексаметазоном.
7.3.2. Ладонно-подошвенный синдром. При развитии ладонно-подошвенного синдрома необходимо исключить другие причины воспаления кожи, так как при используемой дозе капецитабина такое осложнение является редким. С момента появления первых симптомов показано лечение кремами, содержащими мочевину. При развитии ладонно-подошвенного синдрома 3 степени и выше необходима отмена капецитабина. При регрессии клинических проявлений до 2 степени может быть рассмотрена терапия 5-фторурацилом 200 мг/м2 в/в 24-часовые инфузии. При повторном прогрессировании ладонно-подошвенного синдрома на фоне терапии 5- фторурацилом лечение фторпиримидинами отменяется.
7.3.3. Стоматит. При развитии стоматита 3 степени и выше отменяется химиотерапия, проводится местное лечение. После регрессии до 0-1 степени на фоне противогрибкового лечения (если в мазке из зева подтверждён кандидоз) химиотерапия возобновляется.
7.3.4. Повышение температуры тела. При первом повышении температуры тела необходимо исключить нейтропению, развитие инфекционных осложнений, исключить наличие сопутствующей нейтропении. При выявлении инфекции назначается специфическое антибактериальное лечение. При отсутствии нейтропении и данных за инфекционные осложнения назначается терапия нестероидными противовоспалительными средствами и/или дексаметазоном до 8 мг/сут внутривенно или внутримышечно. Повышение температуры тела 3 степени и выше, не купирующееся приёмом антипиретиков, может быть причиной перерыва в курсе лечения.
8. СБОР ИНФОРМАЦИИ Вся информация о пациентах, прошедших лечение в рамках исследования, собирается специалистом из референсного центра. Информация пересылается по электронной почте. Для каждого пациента заполняется электронная анкета (см.приложение 6), дополнительно направляется копия выписного эпикриза пациента. Информацию обо всех случаях выявления продолженного роста, рецидивов и метастазов плоскоклеточного рака анального канала необходимо сообщать специалисту из референсного центра до принятия решения о начале лечения. Сообщения о наблюдении пациентов после завершения лечения направляются в референсный центр в свободной форме после каждого этапа осмотра.
9. ЭТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ Проведение исследования возможно только при наличии одобрения этического комитета. В рамках исследования необходимо соблюдение конфиденциальности личной информации каждого пациента, всех прав пациента, предусмотренных законом Российской Федерации. Пациент может включаться в исследование только после заполнения формы информированного согласия, подписи её как пациентом, так и врачом-исследователем. Форма информированного согласия может дополняться в ходе проведения исследования при условии выявления новых побочных эффектов или других негативных последствий, связанных с применением экспериментальной схемы лечения. Дополненные формы информированного согласия будут немедленно предоставляться в электронном виде в каждый исследовательский центр. При принятии решения об участия в исследовании пациент должен подписывать только наиболее новую форму информированного согласия.
10. ДОКУМЕНТАЦИЯ И МОНИТОРИНГ ИССЛЕДОВАНИЯ В рамках исследования по инициативе референсного центра возможно проведение мониторинговых визитов для контроля полноты заполнения связанной с исследованием документации. Включённые исследовательские центры должны иметь возможность предоставить архив необходимой документации.